癌癥是一個嚴重的健康問題，也是導致全球發病率和死亡率升高的主要疾病之一?；暖熌壳笆峭砥诎┌Y患者的主要治療選擇，但由于嚴重的副作用和耐藥性而受到限制。因此，非常需要開發新的療法來克服這些缺點。

癌癥免疫療法，旨在設計有效的治療方法，以提高免疫系統對抗癌癥的特異性和強度。James P. Allison和Tasuku Honjo因發現了一種通過抑制負性免疫調節的癌癥治療方法而獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎。他們對免疫檢查點程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)的研究表明，它們在免疫功能中起著“剎車"作用，并表明免疫檢查點抑制可能會更有效地重新激活T細胞和消除癌細胞。越來越多的研究表明，免疫檢查點抑制劑具有重要的治療價值。PD-1的抑制促進了針對癌細胞的有效免疫反應。PD-1信號通路抑制表明不同實體瘤和血液系統惡性腫瘤患者的臨床反應主要依賴于T細胞有效地穿透腫瘤。此外，靶向PD-L1與多種癌癥患者的臨床反應顯著相關。PD-1/PD-L1通路控制腫瘤微環境中免疫耐受的誘導和維持。PD-1及其配體PD-L1或PD-L2的活性負責腫瘤中T細胞的活化、增殖和細胞毒性分泌，從而使抗腫瘤免疫反應退化。

PD-1

PD-1，也稱為CD279，于1992年首/次在白細胞介素-3 (IL-3)缺失的LyD9(鼠造血祖細胞)和2B4-11(鼠T細胞雜交瘤)細胞系中發現。PD-1與CD28的氨基酸序列有15%相似性，與CTLA4有20%相似性，與誘導的T細胞共刺激因子有13%相似性。PD-1是一種55-kDa的跨膜蛋白，包含288個氨基酸，具有細胞外N-末端結構域(IgV-Like)、膜滲透結構域和分別位于N和C末端的細胞質尾，具有兩個酪氨酸。PD-1是適應性和先天免疫反應的抑制劑，并在活化的T細胞、自然殺傷細胞(NK)和B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞(DCs)和單核細胞上表達。PD-1在腫瘤特異性T細胞上高度表達。轉錄因子如活化T細胞的核因子(NFAT)、NOTCH、Forkhead box protein(FOX) O1和干擾素(IFN)調節因子9 (IRF9)可能觸發PD-1的轉錄。保守的上游調控區B和C (CR-B和COR-C)對PD-1基因的表達很重要。

PD-L1

PD- ligand 1被稱為CD279和B7-H1，PD-L1通常在巨噬細胞、一些活化的T細胞和B細胞、樹突狀細胞和一些上皮細胞表達，特別是在炎癥條件下。此外，PD-L1被腫瘤細胞表達為逃避抗腫瘤反應的“適應性免疫機制"。PD-L1與富含CD8 T細胞的免疫環境、Th1細胞因子和化學因子的產生以及干擾素和特定基因表達特征有關。已經證明，IFN-γ導致卵巢癌細胞中PD-L1上調，這是疾病進展的原因，而IFN-γ受體1抑制可以通過MEK/細胞外信號調節激酶(ERK)和MYD88/TRAF6途徑減少急性髓系白血病小鼠模型中PD-L1的表達。IFN-γ誘導蛋白激酶D亞型2 (PKD2 )活性的抑制同時也抑制了PD-L1的表達，并促進了強烈的抗腫瘤免疫反應。NK細胞通過Janus激酶(JAK)1、JAK2和信號轉導和轉錄激活因子(STAT)1途徑分泌IFN-γ，增加腫瘤細胞表面PD-L1的表達。對黑色素瘤細胞的研究表明，T細胞通過JAK1/JAK2-STAT1/stat 2/stat 3-IR f1途徑分泌的IFN-γ可能調節PD-L1的表達。

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BioXCell不同克隆號PD-1抗體的比較列表

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以上內容引用于Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer[J]. American journal of cancer research, 2020, 10(3): 727

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