近期，廈門大學王耿教授團隊在Protein & Cell（IF=21.1）上發(fā)表題為“Noncoding RNA Terc-53 and hyaluronan receptor Hmmr regulate ageing in mice."的研究。研究團隊構建了一系列Terc-53小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Terc-53小鼠表現(xiàn)出與年齡相關的認知能力下降和壽命縮短。隨后的機理研究中發(fā)現(xiàn)，透明質酸介導的運動受體（hyaluronan-mediated motility receptor, Hmmr）是Terc-53的主要作用因子，Terc-53介導了Hmmr的降解，導致受影響組織的炎癥加劇，加速機體衰老。該項研究表明了哺乳動物衰老進程的復雜性，也為探索非編碼RNA和Hmmr作為治療年齡相關的身體殘疾和改善健康狀況的手段開辟了新的途徑。

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該項研究中，作者使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse IL-1β和Mouse IL-17/IL-17A ELISA Kits，用于小鼠腦組織中相關指標的含量測定。

  ● 研究詳情  

非編碼RNA衍生RNA（Noncoding RNA-derived RNAs）是由現(xiàn)有非編碼RNA加工而成的一組RNA，現(xiàn)已成為一個新興研究領域。近些年多項研究證明由非編碼RNA特異性切割衍生的RNA并不僅僅是隨機降解產物，而是一類可以發(fā)揮生物學功能的重要分子，在癌癥、阿爾茲海默癥等疾病中扮演重要角色。然而，這些非編碼RNA衍生RNA的功能研究進展落后于發(fā)現(xiàn)，其中最主要的原因是很難排除其來源RNA的影響。

（圖1：Terc-53加速小鼠正常衰老與認知缺陷模型示意圖）

廈門大學王耿團隊先前已報道發(fā)現(xiàn)由lncRNA MALTA1衍生的RNA mascRNA具有獨立于MALAT1的功能，可以促進整體蛋白翻譯1。TERC-53可以促進細胞的復制性衰老，但其在終端分化細胞的功能仍然未知。另外其生理功能及作用機制也不清楚，大多數研究都沒有考慮到TERC-53的參與。

為了更好地了解 Terc-53 的生理功能和分子機制，研究團隊建立了一系列小鼠模型以及細胞和生化系統(tǒng)，通過多輪雜交分別得到了野生型和Terc-/- 小鼠中過表達Terc-53的轉基因小鼠。這些小鼠在早期沒有什么表型，只有在6月齡之后才慢慢出現(xiàn)加速衰老的體征，到18月齡，這些小鼠相較對照小鼠表現(xiàn)出明顯的認知缺陷。在Terc-/-背景下觀察到同樣的影響說明Terc-53不是通過影響端粒酶活性而促進個體衰老。為了進一步證明Terc-53對認知功能的影響，研究團隊首先通過原位雜交結合免疫熒光發(fā)現(xiàn)Terc-53在神經元特異性表達，隨后使用AAV病毒在Terc-/- 小鼠大腦神經元中特異性表達Terc-53，得到一致的認知衰退表型。大多數現(xiàn)有的早衰小鼠模型不是有發(fā)育缺陷、智力障礙，就是有更高的癌癥發(fā)病率。Terc-53介導的衰老沒有這些不良影響，是最-接-近正常衰老的模型。

為了探明Terc-53的作用機制，研究團隊通過免疫共沉淀和純化蛋白質和生物素標記RNA 的凝膠遷移等驗證，最終將透明質酸介導的運動受體Hmmr確定為Terc-53結合效應蛋白。進一步研究發(fā)現(xiàn)Terc-53能夠作為支架，將Trim25（一種 RNA 結合蛋白，偏好高 GC 含量的 RNA）與Hmmr結合在一起，在K265和K736位點對Hmmr進行K48連接的泛素化，從而導致蛋白酶體降解Hmmr。

為了確定Terc-53介導的 Hmmr 降解、神經炎癥和腦衰老之間是否存在因果關系，研究團隊嘗試使用 AAV 遞送表達蛋白質的構建體來恢復 16 個月大的Terc -/- - Terc-53小鼠的 Hmmr 蛋白水平，并檢查它是否會逆轉衰老表型。實驗結果表明，Hmmr蛋白水平的降低誘導趨化因子Ccl7的表達，進而促進神經炎癥和大腦的衰老。重要的是Hmmr的過表達可以有效改善Terc-53引發(fā)的負面作用。

綜上所述，這項研究揭示出Terc-53作為分子支架促進Trim25對Hmmr的泛素化降解引發(fā)神經炎癥，最終會加速小鼠的衰老與認知衰退。該發(fā)現(xiàn)修正了現(xiàn)有的衰老端粒酶學說，意味著關于Terc生理功能的研究需要考慮Terc-53的影響。另外研究團隊還指出Hmmr可能是透明質酸研究中缺失的一環(huán)，這一點仍有待進一步的實驗驗證。

  ● 本文鏈接  

Wu S, Cai Y, Zhang L, et al. Noncoding RNA Terc-53 and hyaluronan receptor Hmmr regulate ageing in mice[J]. Protein & Cell, 2024: pwae023.

  ● 參考文獻  

1. Lu X, Huang J, Wu S, et al. The tRNA‐like small noncoding RNA masc RNA promotes global protein translation[J]. EMBO reports, 2020, 21(12): e49684.

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